Endlich schmerzfrei?

 

Die seltene Genmutation einer italienischen Familie hilft neue Forschungsansätze für die Schmerztherapie zu finden.

 

Wie wäre es wohl keinen Schmerz mehr zu empfinden?

 

Für mich als chronische Schmerzpatientin wäre es ein Segen. Als eine Vertreterin der Altersgruppe über 45 Jahren gibt es in meinem Bekanntenkreis viele weitere Personen, die von der Idee begeistert wären. Im Alter so scheint es, gehört der Schmerz eines Tages zum Leben dazu. Er kommt schleichend über die Jahre, in kleinen Dosen und irgendwann hat er einen Schwellenwert überschritten. Dann ist er da und er bleibt.

Ich kenne kaum noch Menschen meines Alters, die kein Schmerzproblem haben. In der Altersklasse meiner Eltern, also ab 70 Jahren, ist niemand den ich kenne mehr schmerzfrei.

Die Mittel zur Lösung des Schmerzproblems sind vielfältig. Allerdings sind sie auch umso schlechter wirksam oder verträglich oder beides, je stärker oder „chronischer“ der Schmerz ist. Betrachtet man die verschiedenen Wirkstoffklassen von Medikamenten, die zur Behandlung von Schmerzen verwendet werden genauer, fällt auf, wie hilflos die Medizin dem Phänomen Schmerz eigentlich gegenübersteht.

 

 

Ein kurzer Überblick über klassische Schmerzmittel

 

1. NSAR

 

Da gibt es zum einen die frei verkäuflichen NSAR (nicht steroidalen Antirheumatika). Sie sind z.B. bekannt als Aspirin, Ibuprofen, Diclofenac, usw. Durch die Blockade des Enzyms Cyclooxygenase-1 wirken sie auf einige Symptome von Entzündungsprozessen. Sie sind in ihrer Wirkung unterschiedlich stark entzündungshemmend, schmerzlindernd und fiebersenkend. Da die NSAR keine einheitliche Gruppe von Wirkstoffen sind haben sie auch verschiedene Nebenwirkungen. Je nach genauer Wirkweise sind sie entweder belastend für den Magen, die Nieren oder die Bronchien. Einige wirken sich auf die Blutgerinnung aus und manche können bei häufiger Einnahme teilweise selbst Schmerz auslösen. Ihre Schmerzwirkung ist als gering einzustufen. Falscher Gebrauch und zu häufige Einnahme können gefährliche Folgen haben.

 

2. Opiate und Opioide

 

Weiterhin gibt es die Opiate und Opioide als stärkere Geschütze.

Opiate werden aus dem Schlafmohn gewonnen, sind chemisch gesehen Alkaloide und kommen natürlicherweise im Opium vor. Opioide können dagegen auch synthetisch hergestellt werden, sind chemisch völlig uneinheitlich, haben aber morphinähnliche Eigenschaften. Beides sind potente Schmerzmittel bergen, jedoch auch selbst hohe Gefahren. Gemeinsam ist diesen Wirkstoffen, dass sie an die Opiat-Rezeptoren im Körper binden. Dadurch wird das Schmerzproblem an zentralerer Stelle als bei den NSAR gelöst. Der Schmerz wird von den Nervenzellen am Schmerzort zwar noch erfasst und weitergeleitet, allerdings gelangt er nicht zum Gehirn. Da erst das Gehirn den Reiz zum Schmerz verarbeitet ist die Wirkung wie erwünscht stark schmerzlindernd. Die Opioid Rezeptoren blockieren die Weiterleitung und Verarbeitung des Schmerzes. 

Opiate und Opioide kommen bei Operationen und schweren Verletzungen zum Einsatz aber auch in der chronischen Schmerztherapie. Leider können sie aufgrund ihrer vielfältigen Nebenwirkungen nicht ungehindert eingesetzt werden. Neben Abhängigkeit, Verstopfung, Übelkeit, Schwindel, Beeinträchtigung im Straßenverkehr oder Juckreiz, ist auch Atemstillstand möglich. Letzteres ist lebensbedrohlich und der Grund, warum man nach einer Narkose nie unbeaufsichtigt bleiben sollte. Es gibt für diesen Fall ein lebensrettendes Gegenmittel, das Naloxon, das der Arzt umgehend geben muss, sonst stirbt der Patient. Der Köper kann Opioide selbst - also endogen - herstellen.  Dann werden sie Endorphine genannt. Allerdings ist der Körper mit der Herstellung der Endorphine bei chronischen Schmerzen schnell überlastet.

 

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat für alle Patienten mit schweren oder chronischen Schmerzen einen Stufenplan ausgearbeitet. Nach diesem Stufenplan wird die Gabe der Schmerzmittel (Analgetika) in ihrer Intensität stufenweise gesteigert.

 

 

Koanalgetika

 

Mittlerweile weiß man jedoch, dass es viele weitere Wirkstoffe aus anderen Therapien gibt, die bei Schmerzen ebenfalls helfen können. Bei diesen Präparaten gehört die Schmerzwirkung sozusagen zu den Nebenwirkungen, die man irgendwann zufällig entdeckt hat. Wie das im Einzelfall funktioniert ist nicht immer verstanden und vollkommen aufgeklärt. In der Medizin geht es in erster Linie um Wirksamkeit, nicht um Erklärungen. Es gilt der Satz „Wer heilt hat recht“ auch heute noch in vielerlei Hinsicht.

Diese sozusagen „fachfremden“ Wirkstoffe werden als Koanalgetika bezeichnet. Im Stufenplan werden nach heutiger, herrschender Auffassung Koanalgetika bereits auf der ersten Stufe eingesetzt.

 

Zu den wichtigsten Koanalgetika gehören:

 

  •          Antidepressiva,
  •          Antiepileptika,
  •         Corticosteroide,
  •          GABA-Agonisten,
  •          NMDA-Rezeptorantagonisten,
  •          Substanzen mit Wirkung auf den Knochenstoffwechsel,
  •          topisch wirksame Substanzen,
  •         Spasmolytika und
  •          Muskelrelaxanzien.

 

Antidepressiva sind als Koanalgetika in der Schmerztherapie ein besonders plakatives Beispiel. Sie haben je nach Wirkungsart tatsächlich eine eigene, in Studien belegte Schmerzwirkung. Erkennbar ist dies auch daran, dass die Dosierung der Medikamente bei Schmerzen meist eine andere ist, als bei Depressionen. Diese schmerzspezifische Dosierung wurde in eigenen Studien ermittelt. Da die Akzeptanz für die Einnahme von Antidepressiva bei Schmerzen in der Bevölkerung häufig gering ist, gibt es Pharmafirmen, die eigene Zulassungen für die Schmerzwirkung eines Wirkstoffes erwirkt haben. Das Präparat hat dann einen anderen Namen und einen anderen Beipackzettel als das bekannte Antidepressivum. Schmerzpatienten fühlen sich oft nicht ernst genommen, wenn der Arzt ihnen ein Antidepressivum gegen die Schmerzen verschreibt. Dem will man mit der Schmerzzulassung des Präparats entgegen wirken und einigen hilft es tatsächlich gut.

 

 

Die Schattenseite der Helfer

 

Eines haben diese Wirkstoffe jedoch alle gemein. Sie wirken! Und deswegen haben sie teilweise beträchtliche Nebenwirkungen. Für junge Menschen sind Nebenwirkungen auf den Leberstoffwechsel, die Nieren, die Blutbildung, etc. meist unproblematisch. Im Alter und speziell bei Vorerkrankungen wie Diabetes oder des Herz-Kreislauf-Systems wird es immer schwieriger den Cocktail an Wirkungen und Nebenwirkungen der einzelnen Präparate aufeinander abzustimmen. Der eigene Hausarzt ist damit oft völlig überfordert und dafür auch unzureichend ausgebildet. Es sollte bei Unsicherheiten immer der jeweilige Spezialist für das Präparat gefragt werden und Patienten sollten unbedingt alle Vorerkrankungen und andere Medikationen angeben. Gegenanzeigen und Wechselwirkungen sind bei komplexen Therapien für Laien nicht mehr überschaubar.

 

 

Schmerzfreie Menschen

 

Daran, dass die Schmerztherapie ausbaufähig ist zweifelt keiner. Nur wie gelangt man zu neuen Medikamenten?

Auf der Suche nach potentiellen Wirkstoff-Kandidaten für die Pharma-Industrie gibt es unterschiedliche Herangehensweisen. Ein besonderer Ansatz ist es, sich Lebewesen oder Menschen anzusehen, die durch ihre genetische Besonderheit das Problem, hier den Schmerz, nicht kennen. Und es gibt tatsächlich Menschen die mit der Unfähigkeit Schmerzen zu spüren auf die Welt kommen. Diese sogenannte Hypoalgesie ist eine seltene Eigenschaft und kann auf verschiedenen Gendefekten beruhen. Menschen die damit geboren werden müssen vorsichtig leben. Im schlimmsten Fall können sie sich Lippen oder die Zunge abbeißen oder auch Fingerspitzen. Sie würden einen Knochenbruch oder schwere innere Verletzungen nicht unbedingt bemerken und könnten schnell daran sterben.

 

 

Bislang bekannte Ursachen

 

Eine Ursache für diese Phänomene sind genetisch bedingte Funktionsverluste der Na+-Kanäle verursacht durch Veränderungen im SCN9a Gen. Hierdurch wird teilweise die Produktion von Endorphinen gesteigert, was zur Schmerzfreiheit führt. Auch Funktionssteigerungen der Na+-Kanäle bis zur Überlastung der Nerven sind möglich, bislang aber weltweit nur bei vier Familien beobachtet worden.

Eine andere Art dieser Defekte ist die hereditäre sensorische und autonome Neuropathie (HSAN). Diese Defekte sind wiederum sehr vielgestaltig, jedoch gehen sie meist mit einer verminderten oder fehlenden Zahl bestimmter Nervenfasern einher.

 

 

Das Marsili-Syndrom

 

Jüngste Aufmerksamkeit in der Forschung hat jedoch eine weitere, seltene Variation im Erbgut erregt. Sie ist nach der Familie an der sie untersucht wurde, den Marsilis aus Italien, als Marsili-Syndrom benannt worden.

 

So spüren sechs Personen dieser Familie aus drei verschiedenen Generationen weder Schmerzen die durch Temperatur, noch durch Schärfe von Chilis oder von Knochenbrüchen verursacht wurden. Die Unfähigkeit Schmerzen zu spüren liegt hier nicht an fehlenden Nervenfasern. Es ist eine einzelne Punktmutation im ZFHX2 Gen, die nach umfassenden Sequenzierungsuntersuchungen des Erbgutes die Ursache ist. Dabei stellte sich heraus, dass es sich um eine Punktmutation, also eine einzelne Veränderung in einem sogenannten Hox-Gen (eigentlich Homeobox-Gen) handelt.

 

 

Ein Hox-Gen Defekt als Volltreffer

 

Hox-Gene sind in der Evolution hochkonserviert, treten also unverändert bei vielen verschiedenen Lebewesen auf. Wenn Hox-Gene beteiligt sind, wird es immer spannend. Vor allem in der Entwicklungsbiologie spielen sie eine große Rolle. Die aus ihnen entstehenden Proteine sind allesamt an wichtigen regulatorischen Prozessen beteiligt. Insofern liegt bei einer Hox-Gen-Mutation der Verdacht auf eine tiefgreifende Änderung in der Funktionalität des Lebewesens meist nahe. So auch hier. Durch weitergehende Studien an Mäusen stellte sich heraus, dass das mutierte Gen der Marsilis verschiedene andere Gene reguliert, die allesamt mit den Schmerz-Signalwegen im Körper zu tun haben.

 

Wie diese Veränderung genau die Funktionalität von ZFHX2 beeinflusst wird gerade erst im Ansatz verstanden. Die Untersuchungen haben aber verschiedene neue Ziele für die Entwicklung neuer Schmerzmittel hervorgebracht. So könnte eine potentielle Lösung eine Gentherapie sein. Dabei könnte man versuchen im Körper eines Schmerzpatienten die Mutation in ZFHX2 zu imitieren.

Insgesamt ist die Familie Marsili ein großer Glücksfall für die Forschung. Denn die weitere Aufklärung der verschiedenen Signalwege bei Schmerzen ist eine große Chance für die Entwicklung neuer Therapien.

 

 

Weiterführende links:

 

Artikel der Zeitschrift Brain zur Punktmutation in ZFHX2

Veröffentlichung des UCL zur Punktmutation ZFHX2

Stufenplan der WHO

Überblick Koanalgetika

 Hox-Gene