Checkpunkt Blasenkrebs

 

 

Das Harnblasenkarzinom tritt häufig auf und hat eine schlechte Prognose. Das galt zumindest viele Jahre lang. Doch gerade werden die Karten gerade neu gemischt. Mit Checkpoint-Inhibitoren, gezielter Krebstherapie und der smart-toilet. Ein Ausblick.

 

 

Blasenkrebs ist eine tödliche Gefahr. Er zeigt sich durch schmerzlose Blutungen im Urin, häufigem Harndrang oder einem Entzündungsgefühl der Blase. Bei amerikanischen Männern ist es die vierthäufigste Krebsart, hingegen ist bei Frauen in den USA nur jeder siebte Krebs ein Harnblasenkarzinom. Es erkranken also drei bis vier Mal mehr Männer als Frauen daran. Hierfür scheint das männliche Hormon Testosteron verantwortlich zu sein. In 2014 sind in Deutschland etwas über 30.000 Menschen an Blasenkrebs neu erkrankt. Insgesamt erkrankten in in diesem Jahr 476.120 Deutsche an Krebs. Der Blasenkrebs hat dabei die höchste Rückfallquote unter den Krebserkrankungen. Zwischen 50 und 70 Prozent der Patienten, deren Blase nicht entfernt wird, erkranken innerhalb von fünf Jahren erneut.

 

 

Frauen haben eine schlechte Prognose

 

Ganz besonders Frauen können bei den Symptomen des Harnblasenkarzinoms nicht vorsichtig genug sein. Bei Ihnen ist die Überlebensperspektive im Falle einer Erkrankung niedrig. Das liegt daran, dass die Tumoren bei Frauen meist erst in weit fortgeschrittenem Stadium entdeckt werden. Leitsymptome sind leicht mit Blasenentzündungen zu verwechseln, eine Routine-Erkrankung für Frauen. Auch Blut im Urin, ein weiteres Symptom, ist bei Frauen per se nichts ungewöhnliches. Deswegen untersuchen Gynäkologen Frauen meist nicht auf Blasenkrebs bis es zu spät ist. Zudem gehören Tests auf das Harnblasenkarzinom nicht zum gesetzlichen Früherkennungsprogramm der Krankenkassen. Da Männer bei Problemen der Blase von Urologen behandelt werden, ist die Situation bei ihnen in punkto Harnblasenkarzinom eine völlig andere. Auffälligkeiten werden schneller entdeckt und Urologen sind besser für die Erkennung dieser Krankheit ausgebildet.

 

 

Wie entsteht Blasenkrebs?

 

Der bösartige Tumor entsteht in der Blasenschleimhaut und wandert, wenn er unentdeckt bleibt, in tiefer liegende Schichten des Blasengewebes weiter. Will man das Karzinom behandeln, muss man zwischen den muskelinvasiven und nicht-muskelinvasiven Tumoren unterscheiden. Erstere sind weiter fortgeschritten, da sie sich von der Schleimhaut in den tiefer liegenden Muskel ausgebreitet haben. Und sie haben eine viel schlechtere Prognose.

 

 

Tabak, Chemikalien und Entzündungen

 

Der Genuss von Tabak ist eine Hauptursache für die Entstehung von Blasenkrebs. Das betrifft auch Passivraucher. Der Rauch enthält Substanzen aus der Gruppe der aromatischen Amine. Diese sind krebsauslösend und werden über die Nieren ausgeschieden. Damit gelangen sie in die Blase. Weitere Faktoren sind Chemikalien und Umweltgifte. Vom Zeitpunkt in denen man mit ihnen in Berührung kam bis zur Entstehung der Tumoren können bis zu vierzig Jahre vergehen.

Aber auch die Belastung mit Parasiten, Blasensteine und häufige Entzündungen können die Krebsentstehung fördern. Genauso wie frühere Krebstherapien, Bestrahlungen und auch genetische Faktoren.

 

Das Mekka des Blasenkrebs liegt in Ägypten

 

In Ägypten ist der Blasenkrebs ein besonders häufiges Phänomen im weltweiten Vergleich. Und hier lässt sich hier ein interessantes Phänomen beobachten. Das dort lebensbringende Nilwasser ist vor allem auch für die massive Durchseuchung mit dem Pärchenegel bekannt. Das ist ein Trematode, ein Saugwurm, der für eine Krankheit namens Bilharziose verantwortlich ist.

 

 

Der Parasit in Form der Zerkarien, kann sich in Sekundenbruchteilen bereits über Spritzwasser durch die Haut bohren. In Ägypten ist er -  vermutlich seit Jahrtausenden -  ein echtes Problem. Er nistet sich in der Blase ein und seine Eier reisen vom Urin der Infizierten in den Nil. Aus den Eiern schlüpfen Larven, die einen Entwicklungszyklus in Schnecken durchleben und als Zerkarien fleißig von den Schnecken wieder ins Wasser abgegeben. Über das Wasser gelangen diese dann in die am Fluss arbeitenden Menschen. Auch in Deutschland gibt es Zerkarien. Diese lösen meist harmlose aber lästige Hautreaktionen aus und versalzen den Menschen im Sommer an den Seen die Badefreude.

 

Die Behandlung der Bilharziose ist recht aufwändig und man wurde des Problems auch lange nach den Pharaonen nicht so recht Herr. So lebt der Pärchenegel bei vielen Ägyptern lebenslang in der Blase. 1920 waren 70 Prozent der dortigen männlichen Bevölkerung infiziert. Als Dauergast kann er auch Blasenkrebs auslösen. Mittlerweile wurden jedoch Erfolge erzielt, die Verbreitung einzudämmen. Indem man den Menschen beibrachte nicht direkt in den Fluss zu urinieren und indem man sie medikamentös behandelte. Doch so recht wollte das Vorkommen von Blasenkrebs nicht weniger werden. Das liegt nicht nur am Tabak und den Wasserpfeifen. Mittlerweile weiß man auch, dass viele ägyptische Bauern Pestizide völlig unsachgemäß und ungeschützt einsetzen. Oft können sie gar nicht lesen, wie man die Mittel richtig dosiert und sie haben auch nicht die nötige Schutzkleidung. Dies erklärt, warum die Häufigkeit von Blasenkrebs in Ägypten trotz vielversprechendem Rückgang der Bilharziose einfach nicht weniger werden will.

 

 

Klassische Therapien

 

Die erste Maßnahme nach der Diagnose von Blasenkrebs ist immer eine Operation. Das Tumorgewebe wird entfernt und untersucht. Nach der Operation gab es lange nur zwei Arten von Medikamenten. Bei den nicht muskelinvasiven Tumoren wurde mit BCG behandelt, das steht für Bacillus Calmette–Guérin. Das BCG ist eine sehr einfache Form der Immuntherapie. Das Medikament wurde ursprünglich gegen Tuberkulose eingesetzt und kann in der Blase eine Reaktion des Immunsystems auslösen. Damit sinkt die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls bei den leichten Fällen des Blasenkrebs signifikant. Das BCG richtet das Augenmerk des Immunsystems sozusagen auf die Blase.

Bei den fortgeschrittenen, muskelinvasiven Tumoren standen dagegen nur platinbasierte Chemotherapeutika als Therapieoption zur Verfügung.

 

 

Die Mär vom sterilen Urin

 

Im Zuge der neuen Forschungsbemühungen um die Harnblase konnte auch mit einem alten Märchen in der Forschung aufgeräumt werden. Lange hatte man geglaubt, dass die Harnblase und der Urin bei einem gesunden Menschen steril sind. In der Mitte des 19. Jahrhunderts hatte Louis Pasteur entdeckt, dass Urin, der länger in verschlossenen Probenbehältern gelagert wurde nicht dadurch trüb wurde, dass Bakterienkulturen in ihm wuchsen. Er folgerte daraus Urin sei steril. Seitdem hatte die medizinische Forschung dieses Dogma einfach übernommen. Erst 2012 war die Forschungswelt stark genug für die Wahrheit. Durch die massenweise Untersuchung der gesamten, im Urin schwimmenden DNA stellte sich heraus, dass auch gesunder Urin mit Bakterien besiedelt ist. Zum Teil seltene Bakterien, die in gängigen Tests nicht einfach entdeckt werden. Und die Keimzahl ist sehr niedrig und höchst unterschiedlicher Herkunft. Ob die Besiedelung der Blase durch diese Art von Bakterien die Entstehung von Krankheiten fördert oder verhindert, ist derzeit noch nicht abschließend geklärt. Ebenso wird untersucht, ob die vorhandenen Keime für die Therapie von Krankheiten nutzbar gemacht werden können.

 

 

Checkpoint-Inhibitoren - die neuen Big Player

 

Atezolizumab, ein sogenannter Checkpoint-Inhibitor, wurde 2016 von der amerikanischen Zulassungsbehörde der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Nun wird die Geschichte des Harnblasenkarzinoms gerade neu geschrieben.  Seitdem gab es bei der FDA vier weitere Zulassungen dieser Stoffklasse. In Europa ist bislang nur eines, das Nivolumab zugelassen.

 

Der Name Checkpoint – Inhibitor stammt aus der Immunologie. Das Immunsystem kennt hemmende und aktivierende Signalwege, um die Immunantwort des Körpers auf Bedrohungen im richtigen Maß ausfallen zu lassen. Damit wird vermieden, dass das Immunsystem gegen körpereigene Prozesse vorgeht. So können T-Zellen, die im Körper für die Bekämpfung von Angreifern aller Art zuständig sind auch herunterreguliert werden. Dies geschieht z.B. durch das Protein PD-1. Dieses Protein aktiviert den T-Zell Immuncheckpoint sobald es ein Protein namens PD-L1 erkennt. Die T-Zellen stellen daraufhin ihre Aktivität ein. Kann ein Tumor das PD-L1 herstellen und die T-Zellen damit manipulieren, so ist sein ungehindertes Wachstum gesichert.

 

Hier setzen Checkpoint-Inhibitoren an. Sie blockieren entweder das PD-1 oder das PD-L1. Für beide Strategien gibt es bereits Präparate, es hat sich allerdings noch keine Strategie als besser oder schlechter erwiesen. Einer von vier bis fünf der mit diesen Inhibitoren behandelten Patienten zeigt eine Verminderung der Metastasen oder sogar eine komplette Remission, also Rückbildung. Fälle von Patienten häufen sich seitdem, die ihr gesamtes Hab und Gut verkauft haben, um sich noch einen letzten Traum zu erfüllen und die nach Jahren nun immer noch am Leben sind.

 

 

Höhere Überlebensraten in schweren Fällen

 

Im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie ist das ein großer Erfolg. Hier liegt das durchschnittliche Überleben unter einem Jahr. Wobei 70 Prozent der Patienten zunächst darauf ansprechen, aber nur 10-15 Prozent davon einen längerfristigen Effekt erzielen.

Zugelassen sind die Inhibitoren von der FDA jedoch nur für den Fall, dass die Chemotherapie versagt. Das ist bedauerlich, denn sie könnten bereits zu einem früheren Zeitpunkt die Geschwindigkeit des Krebswachstums bremsen. So bekommen die Patienten die Medikamente erst, wenn sie bereits eine Blasenentfernung hinter sich haben und der Krebs trotzdem zurückgekehrt ist.

Bis die Zulassung hier erweitert wird, bleibt den Blasenkrebspatienten die bereits früher von den Vorteilen der Checkpoint-Inhibitoren profitieren möchten bislang nur die Teilnahme an Studien.

 

 

Die richtige Kombination wird kommen

 

Doch auch wenn die Therapien noch nicht so recht am Markt angekommen sind. Es tut sich viel. So werden Checkpoint-Inhibitoren in laufenden Studien mit BCG und/ oder Bestrahlung und Chemotherapie kombiniert. Und dann gibt es noch die gezielte Krebstherapie. Sie steckt noch in den Kinderschuhen, die Forschungsbemühungen sind jedoch immens. Die hier verwendeten Stoffe sind zumeist Antikörper oder small molecules also kleine Moleküle. Sie richten sich gegen die verschiedenen Ziele die die Krebsentstehung und das Krebswachstum bieten. So ist z.B. für Tumoren die Bildung eines eigenen Gefäßsystems essentiell, damit das wachsende Gewebe mit Nährstoffen versorgt werden kann. Diese sogenannte Angiogenese ist ein idealer Angriffspunkt für eine Therapie. Beim Blasenkrebs scheiterte der Versuch ein Medikament einzusetzen, dass das, die Angiogenese auslösende Protein, blockiert zwar zunächst. Doch erwies sich ein anderes Medikament als äußerst vielversprechend. Dieses blockiert den Rezeptor, an den das Angiogenese-Protein andocken muss, um den Prozess der Gefäßbildung zu starten. Der Einsatz dieser Therapeutika in Kombination mit den Checkpoint-Inhibitoren wird bereits in qualifizierten Studien untersucht.  

 

Auch gibt es mittlerweile Antikörper, die auf der Oberfläche von Tumoren selbst binden und dorthin die Chemotherapeutika gezielt ausliefern.

Den großen Durchbruch hat die Vielfalt der Ansätze in der gezielten Krebstherapie noch nicht beschert. Die Kombination dieser Strategien mit Checkpoint-Inhibitoren wird aber hoffentlich bald den Unterschied machen und die Überlebensraten der Blasenkrebs-Patienten steigern.

 

 

Die smart-toilet

 

Doch nicht nur die chemische Industrie hat Lösungsvorschläge für die Bekämpfung des Blasenkrebs. So gibt es bereits mehrere Unternehmen die an smart-toilet-Lösungen forschen. Die Toilette der Zukunft soll Parameter in Harn und Stuhl messen und diese direkt an den Hausarzt schicken. Damit soll nicht nur dem Blasenkrebs, sondern auch dem Darm-, Nieren- und Leberkrebs der Kampf angesagt werden. Wir dürfen gespannt sein, was die Zukunft bringt.

 

 

Weiterführende Links:

 

https://www.nature.com/articles/551S46a

 

https://www.nature.com/articles/551S51a

 

https://www.nature.com/articles/551S36a

 

https://www.nature.com/articles/551S40a

 

https://www.nature.com/articles/551S48a

 

https://www.nature.com/articles/551S39a

 

https://www.nature.com/articles/nrdp201722

 

https://www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/harnblasenkrebs/index.php